Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ χαρακτήρισε το cadazolid ως Πιστοποιημένο Προϊόν για Λοιμώδη Νοσήματα (QIDP), με αναπτυξιακό πρόγραμμα Ταχείας Αξιολόγησης (Fast Track) για τη θεραπεία της διάρροιας που σχετίζεται με το Clostridium difficile (CDAD).
Ο χαρακτηρισμός ως QIDP για το cadazolid σημαίνει ότι -μεταξύ άλλων κινήτρων- το cadazolid θα ενταχθεί σε εννιάμηνη διαδικασία αξιολόγησης κατά προτεραιότητα, μετά από την πετυχημένη ολοκλήρωση του προγράμματος Φάσης ΙΙΙ IMPACT που βρίσκεται ακόμη σε εξέλιξη. Ο ορισμός του σε αναπτυξιακό πρόγραμμα Fast Track έχει ως κύριο σκοπό την προώθηση της επικοινωνίας και συνεργασίας μεταξύ του FDA και της Εταιρείας για την ανάπτυξη του φαρμάκου.
Οι χαρακτηρισμοί βασίζονται στο αμερικανικό νομοσχέδιο του 2012 Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN). Το GAIN είναι μια νομοθετική προσπάθεια για παροχή κινήτρων στην ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών παραγόντων για την αντιμετώπιση σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων.
Ο Δρ Guy Braunstein, MD, Επικεφαλής του Τμήματος Κλινικής Ανάπτυξης της Actelion, επεσήμανε ότι «η διάρροια από το Clostridium difficile (CDAD) είναι μια πάρα πολύ σοβαρή και πιθανώς απειλητική για τη ζωή λοίμωξη. Η ιατρική κοινότητα έχει μεγάλη ανάγκη από ένα αντιβιοτικό που θα παρέχει μια αποτελεσματική θεραπεία για την CDAD, με χαμηλά ποσοστά υποτροπής, ιδιαίτερα για τις λοιμώξεις που προκαλούνται από υπερπαθογόνα στελέχη. Το νομοσχέδιο GAIN τονίζει τη σημασία της έρευνας σε αυτόν τον τομέα και είμαστε ιδιαίτερα ευτυχείς για τα πλεονεκτήματα που θα μας προσφέρει αυτός ο χαρακτηρισμός για το cadazolid».
Το IMPACT (International Multi-center Program Assessing Cadazolid Treatment) είναι ένα διεθνές πολυκεντρικό πρόγραμμα για την αξιολόγηση της θεραπείας με cadazolid σε ασθενείς που πάσχουν από διάρροια που σχετίζεται με το Clostridium difficile (CDAD). Το πρόγραμμα περιλαμβάνει δύο μελέτες Φάσης III που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του cadazolid (από του στόματος δόση 250 mg που χορηγείται δις ημερησίως για 10 ημέρες) έναντι της vancomycin (από του στόματος δόση 125 mg που χορηγείται τετράκις ημερησίως για 10 ημέρες).
Οι μελέτες IMPACT είναι σχεδιασμένες να καθορίσουν εάν η κλινική ανταπόκριση μετά τη χορήγηση του cadazolid είναι μη κατώτερη της vancomycin σε ασθενείς με CDAD, και εάν η χορήγηση του cadazolid είναι ανώτερη της vancomycin στην παρατεταμένη κλινική ανταπόκριση. Στο πρόγραμμα αναμένεται να ενταχθούν περίπου 1.280 ασθενείς παγκοσμίως, ενώ η ένταξη ξεκίνησε στο τέταρτο τρίμηνο του 2013.
Το νέο αντιβιοτικό cadazolid είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής σύνθεσης του Clostridium difficile που προκαλεί ισχυρή καταστολή του σχηματισμού τοξίνης και σπόρων. Σε προκλινικές μελέτες, το cadazolid έδειξε ισχυρή in vitro δράση έναντι των κλινικά απομονωμένων στελεχών του Clostridium difficile και χαμηλή τάση για ανάπτυξη αντίστασης. Σε ένα ανθρώπινο μοντέλο εντέρου με CDAD, το cadazolid είχε πολύ περιορισμένη επίδραση στη φυσιολογική μικροχλωρίδα του εντέρου.
Η απορρόφηση του cadazolid είναι αμελητέα, με αποτέλεσμα υψηλές συγκεντρώσεις στον αυλό του εντέρου και χαμηλή συστηματική έκθεση, ακόμη και σε σοβαρές περιπτώσεις CDAD, όπου το τοίχωμα του εντέρου μπορεί να υποστεί σοβαρή βλάβη και η διαπερατότητα στα φάρμακα μπορεί να αυξηθεί.
Το cadazolid μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, με ενεργό φάρμακο, θεραπευτική, διερευνητική μελέτη Φάσης ΙΙ. Η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανοχή 3 δόσεων cadazolid (250 mg, 500 mg ή 1.000 mg), από του στόματος χορηγούμενων δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες, σε ασθενείς με διάρροια από Clostridium difficile (CDAD). Σύμφωνα με το τρέχων πρότυπο θεραπείας για την CDAD, ως θεραπεία αναφοράς χρησιμοποιήθηκε από του στόματος vancomycin (125 mg τετράκις ημερησίως για 10 ημέρες). Η μελέτη ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2012, μετά την ένταξη 84 ασθενών με CDAD.
Τα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙ, έδειξαν ότι η επίδραση όλων των δόσεων cadazolid ήταν παρόμοια με, ή καλύτερη από τη vancomycin στα βασικά καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των ποσοστών κλινικής ίασης της CDAD, καθώς και των ποσοστών παρατεταμένης κλινικής ίασης. Ως ποσοστό κλινικής ίασης ορίστηκε η ανάσχεση της διάρροιας και η έλλειψη ανάγκης για θεραπεία της CDAD 24 έως 72 ώρες μετά την τελευταία δόση θεραπείας, ενώ ως ποσοστό παρατεταμένης κλινικής ίασης ορίστηκε η κλινική ίαση χωρίς υποτροπή της CDAD έως και 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Τα ποσοστά υποτροπής ήταν αριθμητικά χαμηλότερα για όλες τις δόσεις cadazolid σε σύγκριση με τη vancomycin. Το cadazolid ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό.
Σχετικά με τη διάρροια από το Clostridium difficile
Το Clostridium difficile είναι Gram θετικό, αναερόβιο βακτήριο που σχηματίζει σπόρους και αποτελεί την κύρια αιτία της ενδονοσοκομειακής διάρροιας. Η διάρροια από Clostridium difficile (CDAD ή CDI για τη λοίμωξη από Clostridium difficile) μπορεί να είναι μια σοβαρή και απειλητική για ζωή νόσος και προκαλείται από την υπερβολική ανάπτυξη τοξικώνν στελεχών του Clostridium difficile στο κόλον, γενικά κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέως φάσματος. Η CDAD είναι ένα μεγάλο πρόβλημα της υγειονομικής περίθαλψης και κύρια αιτία νοσηρότητας σε νοσηλευόμενους ηλικιωμένους ασθενείς. Η συχνότητα και η σοβαρότητα της CDAD στο δυτικό κόσμο έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, ενώ έχουν ανακαλυφθεί νέα υπερπαθογόνα και επιδημικά στελέχη του Clostridium difficile που χαρακτηρίζονται από υπερπαραγωγή τοξινών και άλλων λοιμογόνων παραγόντων, καθώς και από επίκτητη ανθεκτικότητα στις φθοριοκινολόνες, όπως το moxifloxacin.
Η τρέχουσα αντιβιοτική θεραπεία για την CDAD περιλαμβάνει τη vancomycin και τη metronidazole. Ενώ τα ποσοστά κλινικής ίασης αγγίζουν γενικά το 85-90%, τα ποσοστά υποτροπής της τάξης του 15-30%, ανεξαρτήτως φαρμάκου, είναι προβληματικά καθώς το Clostridium difficile παράγει σπόρους που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία με αντιβιοτικά και την απολύμανση ρουτίνας. Οι σπόροι που επιβιώνουν στο έντερο των ασθενών ή/και το νοσοκομειακό περιβάλλον μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο στην εκ νέου λοίμωξη και την υποτροπή της CDAD μετά από τη θεραπεία με αντιβιοτικά. Έχει αναφερθεί ότι η vancomycin και η metronidazole προάγουν τον σχηματισμό σπόρων in vitro, σε υπο-ανασταλτικές συγκεντρώσεις.
Μόνο ένα νέο αντιβιοτικό, το fidaxomicin, έχει εγκριθεί τα τελευταία 30 χρόνια για αυτήν την ένδειξη, εξού και παραμένει η ανάγκη για νέα φάρμακα με βελτιωμένες ιδιότητες, και πιο συγκεκριμένα, για αντιβιοτικά που παρέχουν αποτελεσματική θεραπεία των λοιμώξεων που προκαλούνται από υπερπαθογόνα στελέχη, με χαμηλά ποσοστά υποτροπής.health.in.gr
Ο χαρακτηρισμός ως QIDP για το cadazolid σημαίνει ότι -μεταξύ άλλων κινήτρων- το cadazolid θα ενταχθεί σε εννιάμηνη διαδικασία αξιολόγησης κατά προτεραιότητα, μετά από την πετυχημένη ολοκλήρωση του προγράμματος Φάσης ΙΙΙ IMPACT που βρίσκεται ακόμη σε εξέλιξη. Ο ορισμός του σε αναπτυξιακό πρόγραμμα Fast Track έχει ως κύριο σκοπό την προώθηση της επικοινωνίας και συνεργασίας μεταξύ του FDA και της Εταιρείας για την ανάπτυξη του φαρμάκου.
Οι χαρακτηρισμοί βασίζονται στο αμερικανικό νομοσχέδιο του 2012 Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN). Το GAIN είναι μια νομοθετική προσπάθεια για παροχή κινήτρων στην ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών παραγόντων για την αντιμετώπιση σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων.
Ο Δρ Guy Braunstein, MD, Επικεφαλής του Τμήματος Κλινικής Ανάπτυξης της Actelion, επεσήμανε ότι «η διάρροια από το Clostridium difficile (CDAD) είναι μια πάρα πολύ σοβαρή και πιθανώς απειλητική για τη ζωή λοίμωξη. Η ιατρική κοινότητα έχει μεγάλη ανάγκη από ένα αντιβιοτικό που θα παρέχει μια αποτελεσματική θεραπεία για την CDAD, με χαμηλά ποσοστά υποτροπής, ιδιαίτερα για τις λοιμώξεις που προκαλούνται από υπερπαθογόνα στελέχη. Το νομοσχέδιο GAIN τονίζει τη σημασία της έρευνας σε αυτόν τον τομέα και είμαστε ιδιαίτερα ευτυχείς για τα πλεονεκτήματα που θα μας προσφέρει αυτός ο χαρακτηρισμός για το cadazolid».
Το IMPACT (International Multi-center Program Assessing Cadazolid Treatment) είναι ένα διεθνές πολυκεντρικό πρόγραμμα για την αξιολόγηση της θεραπείας με cadazolid σε ασθενείς που πάσχουν από διάρροια που σχετίζεται με το Clostridium difficile (CDAD). Το πρόγραμμα περιλαμβάνει δύο μελέτες Φάσης III που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του cadazolid (από του στόματος δόση 250 mg που χορηγείται δις ημερησίως για 10 ημέρες) έναντι της vancomycin (από του στόματος δόση 125 mg που χορηγείται τετράκις ημερησίως για 10 ημέρες).
Οι μελέτες IMPACT είναι σχεδιασμένες να καθορίσουν εάν η κλινική ανταπόκριση μετά τη χορήγηση του cadazolid είναι μη κατώτερη της vancomycin σε ασθενείς με CDAD, και εάν η χορήγηση του cadazolid είναι ανώτερη της vancomycin στην παρατεταμένη κλινική ανταπόκριση. Στο πρόγραμμα αναμένεται να ενταχθούν περίπου 1.280 ασθενείς παγκοσμίως, ενώ η ένταξη ξεκίνησε στο τέταρτο τρίμηνο του 2013.
Το νέο αντιβιοτικό cadazolid είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής σύνθεσης του Clostridium difficile που προκαλεί ισχυρή καταστολή του σχηματισμού τοξίνης και σπόρων. Σε προκλινικές μελέτες, το cadazolid έδειξε ισχυρή in vitro δράση έναντι των κλινικά απομονωμένων στελεχών του Clostridium difficile και χαμηλή τάση για ανάπτυξη αντίστασης. Σε ένα ανθρώπινο μοντέλο εντέρου με CDAD, το cadazolid είχε πολύ περιορισμένη επίδραση στη φυσιολογική μικροχλωρίδα του εντέρου.
Η απορρόφηση του cadazolid είναι αμελητέα, με αποτέλεσμα υψηλές συγκεντρώσεις στον αυλό του εντέρου και χαμηλή συστηματική έκθεση, ακόμη και σε σοβαρές περιπτώσεις CDAD, όπου το τοίχωμα του εντέρου μπορεί να υποστεί σοβαρή βλάβη και η διαπερατότητα στα φάρμακα μπορεί να αυξηθεί.
Το cadazolid μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, με ενεργό φάρμακο, θεραπευτική, διερευνητική μελέτη Φάσης ΙΙ. Η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανοχή 3 δόσεων cadazolid (250 mg, 500 mg ή 1.000 mg), από του στόματος χορηγούμενων δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες, σε ασθενείς με διάρροια από Clostridium difficile (CDAD). Σύμφωνα με το τρέχων πρότυπο θεραπείας για την CDAD, ως θεραπεία αναφοράς χρησιμοποιήθηκε από του στόματος vancomycin (125 mg τετράκις ημερησίως για 10 ημέρες). Η μελέτη ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2012, μετά την ένταξη 84 ασθενών με CDAD.
Τα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙ, έδειξαν ότι η επίδραση όλων των δόσεων cadazolid ήταν παρόμοια με, ή καλύτερη από τη vancomycin στα βασικά καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των ποσοστών κλινικής ίασης της CDAD, καθώς και των ποσοστών παρατεταμένης κλινικής ίασης. Ως ποσοστό κλινικής ίασης ορίστηκε η ανάσχεση της διάρροιας και η έλλειψη ανάγκης για θεραπεία της CDAD 24 έως 72 ώρες μετά την τελευταία δόση θεραπείας, ενώ ως ποσοστό παρατεταμένης κλινικής ίασης ορίστηκε η κλινική ίαση χωρίς υποτροπή της CDAD έως και 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Τα ποσοστά υποτροπής ήταν αριθμητικά χαμηλότερα για όλες τις δόσεις cadazolid σε σύγκριση με τη vancomycin. Το cadazolid ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό.
Σχετικά με τη διάρροια από το Clostridium difficile
Το Clostridium difficile είναι Gram θετικό, αναερόβιο βακτήριο που σχηματίζει σπόρους και αποτελεί την κύρια αιτία της ενδονοσοκομειακής διάρροιας. Η διάρροια από Clostridium difficile (CDAD ή CDI για τη λοίμωξη από Clostridium difficile) μπορεί να είναι μια σοβαρή και απειλητική για ζωή νόσος και προκαλείται από την υπερβολική ανάπτυξη τοξικώνν στελεχών του Clostridium difficile στο κόλον, γενικά κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέως φάσματος. Η CDAD είναι ένα μεγάλο πρόβλημα της υγειονομικής περίθαλψης και κύρια αιτία νοσηρότητας σε νοσηλευόμενους ηλικιωμένους ασθενείς. Η συχνότητα και η σοβαρότητα της CDAD στο δυτικό κόσμο έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, ενώ έχουν ανακαλυφθεί νέα υπερπαθογόνα και επιδημικά στελέχη του Clostridium difficile που χαρακτηρίζονται από υπερπαραγωγή τοξινών και άλλων λοιμογόνων παραγόντων, καθώς και από επίκτητη ανθεκτικότητα στις φθοριοκινολόνες, όπως το moxifloxacin.
Η τρέχουσα αντιβιοτική θεραπεία για την CDAD περιλαμβάνει τη vancomycin και τη metronidazole. Ενώ τα ποσοστά κλινικής ίασης αγγίζουν γενικά το 85-90%, τα ποσοστά υποτροπής της τάξης του 15-30%, ανεξαρτήτως φαρμάκου, είναι προβληματικά καθώς το Clostridium difficile παράγει σπόρους που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία με αντιβιοτικά και την απολύμανση ρουτίνας. Οι σπόροι που επιβιώνουν στο έντερο των ασθενών ή/και το νοσοκομειακό περιβάλλον μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο στην εκ νέου λοίμωξη και την υποτροπή της CDAD μετά από τη θεραπεία με αντιβιοτικά. Έχει αναφερθεί ότι η vancomycin και η metronidazole προάγουν τον σχηματισμό σπόρων in vitro, σε υπο-ανασταλτικές συγκεντρώσεις.
Μόνο ένα νέο αντιβιοτικό, το fidaxomicin, έχει εγκριθεί τα τελευταία 30 χρόνια για αυτήν την ένδειξη, εξού και παραμένει η ανάγκη για νέα φάρμακα με βελτιωμένες ιδιότητες, και πιο συγκεκριμένα, για αντιβιοτικά που παρέχουν αποτελεσματική θεραπεία των λοιμώξεων που προκαλούνται από υπερπαθογόνα στελέχη, με χαμηλά ποσοστά υποτροπής.health.in.gr
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου